Fecha: 2 de febrero de 2009 | 2:17 am

Actualización tratamiento para Hepatitis B

ACTUALIZACIÓN DEL TRATAMIENTO DE HEPATITIS VIRAL CRÓNICA POR VIRUS B

Distintos estudios han estimado que actualmente en el mundo existen alrededor de 400 millones de portadores crónicos del virus de la hepatitis B (VHB)1. Estos datos sitúan al VHB como uno de los principales agentes responsables de enfermedad hepática crónica, cirrosis y hepatocarcinoma.

La hepatitis crónica B se caracteriza por la presencia de fenómenos necroinflamatorios hepáticos causada por la infección persistente por el VHB, en general durante más de 6 meses. Los pacientes con hepatitis crónica B, pueden dividirse en dos grupos dependiendo de la presencia o ausencia del antígeno e, en pacientes con hepatitis crónica B HBeAg positivo y HBeAg negativo2. Además, existen 8 genotipos del VHB denominados con las letras A – H, y los genotipos A y D son los más prevalentes en Europa, especialmente en los países Mediterráneos3. En España, se calcula que alrededor del 1,5% de la población son portadores crónicos del VHB lo que representa 325.000 personas. La mayoría de ellas, aproximadamente un 70%, son HBeAg negativo.

En la actualidad, para el tratamiento de la hepatitis crónica B, existen seis fármacos aprobados por la Food and Drug Administration (FDA) y la Agencia Europea del Medicamento (EMEA). Se pueden catalogar en tres categorías: los interferones alfa (2a, 2b y sus variantes pegiladas), los análogos nucleósidos (lamivudina, entecavir y telbivudina) y los análogos nucleótidos (adefovir dipovixil y tenofovir). La tabla 1 muestra las características de cada uno de estos fármacos.
                                   

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En esta revisión se actualiza el tratamiento de la hepatitis crónica B, enfatizando algunos aspectos importantes como que pacientes deben ser tratados y cómo deben ser tratados.
Indicaciones de tratamiento

INDICACIONES DE TRATAMIENTO

La Asociación Americana para el estudio de las enfermedades Hepáticas (AASLD), la Asociación Europea para el estudio del Hígado (EASL) y la Asociación Asia-Pacífico para el estudio del Hígado (APASL) han publicado diferentes guías sobre el tratamiento de los pacientes con hepatitis crónica B. Todas ellas coinciden que el tratamiento esta indicado en aquellos pacientes que presentan concentraciones de ADN – VHB superiores a 105 copias/mL ó 20.000 UI/mL en pacientes HBeAg positivos y de 104 – 105 copias/mL ó 2.000 – 20.000 UI/mL en pacientes HBeAg negativos, acompañadas de elevaciones de los niveles de transaminasas3. Las dos variables deben estar alteradas durante un periodo mínimo de seis meses antes de iniciar el tratamiento. La tabla 2 compendia las indicaciones de tratamiento. En el resto de pacientes el tratamiento debe valorarse de forma individualizada.

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OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO

Los objetivos del tratamiento de los pacientes con hepatitis crónica B son evitar la progresión de la enfermedad hepática, el desarrollo de cirrosis y de hepatocarcinoma. Distintos estudios han demostrado que la supresión persistente de la replicación viral se asocia a remisión de la enfermedad hepática2. Otro objetivo específico de los pacientes con hepatitis HBeAg positivo, es la pérdida del HBeAg y la seroconversión a Anti HBe.

La eliminación del antígeno de superficie (HBsAg) y la seroconversión a AntiHBs que significa la erradicación de la infección viral, es un hecho infrecuente, ya que el VHB, se incorpora al núcleo de los hepatocitos infectados, principalmente en forma de ADN circular cerrado covalente (ccc DNA).
Tratamiento de la Hepatitis Crónica B

En el siguiente apartado se analizan las características, mecanismo de acción, indicaciones y posología de los tratamientos disponibles.

1. INTERFERONES

El interferón alfa tiene propiedades antivirales, inmunomoduladoras y antiproliferativas. Actualmente existen los interferones alfa 2a y 2b y los pegilados alfa 2a y 2b. Estos últimos que se caracterizan por estar unidos a una molécula de polietilenglicol, que prolonga su vida media y permite su administración una vez a la semana. Los interferones pegilados han sustituido a los interferones estándar en el tratamiento de la hepatitis crónica B.

Los interferones son eficaces tanto en pacientes con hepatitis crónica HBeAg positivo como HBeAg negativo y cirrosis hepática compensada. Están contraindicados en pacientes con cirrosis hepática descompensada.

La vía de administración es subcutánea. La dosis recomendada para el interferón convencional es de 5 millones de unidades (MU) diarias ó 10 millones de unidades (MU) 3 veces por semana, durante 24 semanas para los pacientes HBeAg positivo y 48 semanas para los pacientes HBeAg negativo. La dosis del interferón pegilado alfa 2a es de 180 µg por semana y del interferón pegilado alfa 2b, de 100 µg semana. Ambos se administran durante 48 semanas, tanto para pacientes HBeAg positivo y HBeAg negativo.

Los efectos adversos más frecuentes son la presentación de un cuadro pseudogripal (febrícula, malestar, cansancio, artralgias), alteraciones hematológicas (leucopenia, plaquetopenia), depresión grave, insomnio, pérdida de peso, alopecia, irritabilidad y reacción inflamatoria en la piel en el lugar de punción, que revierten al interrumpir el tratamiento.

El tratamiento con interferón está contraindicado en pacientes con depresión, enfermedad autoinmune, leucopenia o trombocitopenia severas y cirrosis descompensada.

Los factores predictivos de respuesta favorable al tratamiento son los niveles elevados de alanino aminotransferasa (ALT) y la baja carga viral basal. Además los pacientes jóvenes, el sexo femenino, genotipo viral A o B4 y no coinfección con VHC, VHD, VIH, presentan una mejor respuesta al tratamiento.

Los resultados de eficacia del tratamiento antiviral con interferón pegilado y análogos nucleósidos y nucleótidos se resumen en las Tablas 2 y 3.

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De los pacientes HBeAg positivo tratados con interferón alfa estándar durante 3 a 6 meses2, el 37% consiguen negativizar el ADN-VHB y el 33% pierden el HBeAg. Se estima que a los 5 años, 56% de los casos seroconvierten a antiHBe y 11,6% seroconvierten a antiHBs5.

De los pacientes HBeAg negativo tratados con interferón alfa estándar durante 6 meses a 1 año2, el 60 – 70% negativizan el ADN-VHB y el 60 – 70% normalizan los valores de ALT. Se estima que a los 2 – 4 años post tratamiento, la respuesta se mantiene en el 22% de los pacientes que cumplieron una pauta de un año de tratamiento6.

Los pacientes HBeAg positivo, tratados con interferón pegilado alfa durante un año7, presentan una disminución de la carga viral del VHB en 4.5 log10 copias/mL, el 25% negativizan el ADN-VHB, el 30% pierden el HBeAg y el 27% seroconvierten a antiHBe. Solamente el 7% de los casos pierden el HBsAg y el 3-5% seroconvierten a Anti HBs. La normalización de las transaminasas se produce en 39% y la mejoría histológica (necroinflamación y fibrosis) en 38 % de los casos.

Los pacientes HBeAg negativo, tratados con interferón pegilado alfa durante un año2-8, presentan una disminución media de la carga viral de 4.1 log10 copias/mL y el 63% negativizan el ADN-VHB. La respuesta se mantiene una vez que se ha interrumpido el tratamiento en menos del 20% de los pacientes y menos del 1% pierden el HBsAg. La normalización de las transaminasas se produce en 38% y la mejoría histológica se observa en 48 % de los pacientes.

El tratamiento con interferón pegilado tiene una duración limitada de un año, debido a su mala tolerancia, a los efectos adversos y a la observación clínica que demuestra que prolongar el tratamiento no se asocia a un incremento en la respuesta.

2. ANÁLOGOS DE LOS NUCLEÓSIDOS 

Los análogos de los nucleósidos incluyen lamivudina, entecavir y telbivudina. Se administran por vía oral, a una dosis única diaria y tienen un buen perfil de tolerancia y seguridad. Su administración puede prolongarse durante periodos largos de tiempo, lo que permite que se desarrollen resistencias a estos fármacos.

Los factores basales predictivos de respuesta favorable son los niveles elevados de transaminasas al inicio del tratamiento, la presencia de actividad inflamatoria en la biopsia hepática4, los niveles bajos del ADN-VHB y la rápida negativización del ADN-VHB durante los primeros seis meses de tratamiento.

2.1. Lamivudina

Fue el primer antiviral de administración oral aprobado para el tratamiento de la hepatitis crónica por VHB. Es un análogo de la desoxicitidina, es fosforilada por la deoxicitidina quinasa de la célula huésped, a lamivudina-trifosfato, que es la molécula con actividad antiviral9.

Esta indicada tanto en pacientes con hepatitis crónica HBeAg positivo y HBeAg negativo, como en pacientes con cirrosis compensada ó descompensada y en pacientes no respondedores al tratamiento previo con interferón ó inmunodeprimidos. Es el único antiviral oral aprobado para niños con hepatitis crónica B.

La dosis recomendada es de 100 mg diarios. Su administración carece de efectos adversos. La eliminación del fármaco es renal, es metabolizado un 5 al 10% a un compuesto inactivo. Las dosis de Lamivudina deben ajustarse a la función renal pero no es necesario ajuste de dosis en pacientes con enfermedad hepática avanzada.

La prolongación del tratamiento a 2 años, consigue la seroconversión a antiHBe hasta en 27%, a 3 años en 40% y a 5 años en 50% de los pacientes10.

Los pacientes HBeAg negativo tratados con lamivudina presentan, al año de tratamiento2-8, una disminución de la carga viral de 4.2 log10 copias/mL respecto del valor basal, el 73% negativizan el ADN-VHB, pero menos del 5% mantienen la respuesta virológica al interrumpir el tratamiento. La normalización de las transaminasas se produce en el 73% y la mejoría histológica (necroinflamación y fibrosis) en el 40% de los pacientes. En este grupo, la prolongación del tratamiento a 5 años, se asocia a un descenso en la respuesta virológica en el 40% de los casos, descenso que se debe a la aparición de mutantes del VHB resistentes a la lamivudina.

2.2. Entecavir

El entecavir es un análogo de la 2´-deoxiguanosina, que en el interior celular presenta una rápida conversión a su forma activa 5´-trifosfato. Este metabolito activo inhibe la replicación del VHB de forma dosis dependiente, compitiendo con el dGTP para su incorporación dentro de la cadena del ADN en los tres pasos que constituyen el proceso de la replicación viral. Tiene buena biodisponibilidad por vía oral y es rápidamente absorbido en forma dosis dependiente y distribuido por todos los tejidos. Tiene una vida media de 15 horas in vitro y se elimina principalmente por orina11.

Está indicado en pacientes adultos con hepatitis crónica HBeAg positivo y HBeAg negativo y en cirrosis compensada. En pacientes con mutaciones del VHB resistentes a lamivudina, el entecavir es eficaz aunque la respuesta es menor que en los pacientes no tratados previamente.

La dosis recomendada de entecavir es 0,5 mg/día en pacientes no tratados previamente y 1 mg/día en pacientes con cepas del VHB resistentes a la lamivudina. Debe tomarse una hora antes de las comidas, ya que los alimentos modifican su absorción.

Los pacientes HBeAg positivo, tratados con entecavir presentan al año de tratamiento2-12, una disminución de la carga viral de 6-7 log10 copias/mL en relación del valor basal, el 67% negativizan el ADN-VHB, el 22% pierden el HBeAg y el 21% seroconvierten a antiHBe. La normalización de las transaminasas se produce en el 68% y la mejoría histológica (necroinflamación y fibrosis) en 72% de los pacientes. La respuesta sostenida al interrumpir el tratamiento se observa en el 69% de los pacientes. La prolongación del tratamiento a 2 años, consigue incrementar la tasa de seroconversión a antiHBe hasta el 31%.

Los pacientes HBeAg negativo tratados con entecavir presentan, al año de tratamiento13, una disminución de la carga viral de 5 log10 copias/mL en relación al valor basal, y el 90% negativizan el ADN-VHB. La normalización de las transaminasas se produce en el 78% y la mejoría histológica (necroinflamación y fibrosis) en el 70% de los pacientes. Sin embargo, una vez interrumpido el tratamiento, el 48% mantienen la respuesta utilizando técnicas poco sensibles para medir el ADN-VHB y solamente alrededor del 10% cuando se utilizan técnicas de PCR.

2.3. Telbivudina

La telbivudina es un análogo de la timidina, con actividad contra el ADN polimerasa del VHB. Luego de ser fosforilada por cinasas celulares se convierte en el trifosfato activo, con semivida intracelular de 14 horas. La telbivudina-5′-trifosfato inhibe la ADN polimerasa (transcriptasa inversa) del VHB al competir con el sustrato natural, timidina 5′-trifosfato.

Al igual que los otros antivirales esta indicado en pacientes adultos con hepatitis crónica HBeAg positivo, HBeAg negativo y cirrosis compensada. La dosis recomendada es de 600 mg/día no modificándose su absorción con los alimentos.

En los pacientes HBeAg positivo, el tratamiento con telbivudina durante un año2-14-15, se asocia a una disminución de la carga viral de 6.5 log10 copias/mL, el 67% negativizan el ADN-VHB, el 26% pierden el HBeAg y el 23% seroconvierten a antiHBe. La normalización de las transaminasas se produce en el 77% y la mejoría histológica (necroinflamación y fibrosis) en el 65% de los pacientes. La prolongación del tratamiento a dos años se asocia a un incremento de la seroconversión en el 37 % de los casos.

Los pacientes HBeAg negativo tratados con telbivudina durante un año2-14, presentan una disminución de la carga viral de 5.2 log10 copias/mL, y el 88% negativizan el ADN-VHB. La normalización de las transaminasas se produce en el 74% y la mejoría histológica (necroinflamación y fibrosis) en el 67% de los pacientes. No existen todavía datos sobre la durabilidad de la respuesta virológica aunque es previsible que sea similar a la observada con los otros antivirales. La prolongación a dos años del tratamiento con Telbivudina se asocia a ADN-VHB indetectable en el 78% de los casos.

3. ANÁLOGOS DE LOS NUCLEÓTIDOS

Los análogos nucleótidos son adefovir dipivoxil (adefovir) y el tenefovir. Se administran por vía oral, como dosis única diaria y tienen un perfil de tolerancia y seguridad excelente.

3.1. Adefovir

Adefovir dipivoxil es la prodroga del adefovir, un análogo acíclico del deoxiadenosina 5-monofosfato (dAMP) nucleótido que tiene una potente actividad antiviral frente al virus de la hepatitis B. Tiene buena biodisponibilidad por vía oral y es rápidamente convertida a adefovir en plasma y tejidos. Su vida media de 5 a 7 horas y el 90% del fármaco se excreta por la orina en 24 horas.

Esta indicado en pacientes adultos con hepatitis crónica HBeAg positivo y negativo, cirrosis compensada y descompensada, en pacientes con cepas mutantes del VHB resistentes a lamivudina y en pacientes coinfectados por el VIH. La dosis habitual de adefovir es de 10 mg/día y su absorción no se modifica por los alimentos. La administración continuada de adefovir puede aumentar el nivel de creatinina, en pacientes con otros factores de riesgo para enfermedad renal o en tratamiento con otros fármacos nefrotóxicos como ciclosporina y tracolimus.

Los pacientes HBeAg positivo tratados con adefovir presentan al cabo de un año16, una disminución de la carga viral de 3.5 log10 copias/mL, el 21% negativizan el ADN-VHB, el 24% pierden el HbeAg y el 12% seroconvierten a antiHBe. La normalización de la ALT se produce en el 48% de los casos durante el primer año, el 71% en el segundo año y el 81% en el tercer año. La mejoría histológica (necroinflamación y fibrosis) en 53% de los pacientes al cabo de un año de tratamiento.

La prolongación del tratamiento con adefovir en los pacientes HbeAg positivo consigue la pérdida del HBeAg en el 42% a los 2 años y en el 51% a los 3 años; la seroconversión antiHBe ocurre en el 29% a los 2 años y en el 43% a los 3 años. El ADN-VHB es indetectable en el 45% y el 56% de pacientes en el segundo y tercer año, respectivamente17. Esta respuesta se mantiene entre el 80% y 90% una vez han parado el tratamiento.

Los pacientes HBeAg negativo tratados con adefovir durante un año2-4-18, presentan una disminución de la carga viral de 3.9 log10 copias/mL, el 51% negativizan el ADN-VHB pero sólo un 5% presentan una respuesta mantenida al interrumpir el tratamiento. El 72% de los pacientes normalizan la ALT y el 64% presentan mejoría histológica. Los estudios con adefovir durante 5 años en pacientes HBeAg negativo muestras una persistencia de la supresión de la replicación viral en el 70% de los pacientes tratados19.

3.2. Tenofovir

El tenefovir disoproxil fumarato es la sal fumarato del profármaco tenofovir disoproxil, un análogo acíclico de los nucleótidos que se ha utilizado con éxito en la infección por VIH y que ha demostrado una potente actividad antiviral importante frente a las cepas salvajes del VHB y con mutaciones resistentes a lamivudina. El tenofovir disoproxil es absorbido y transformado al principio activo tenofovir, que es un análogo de nucleósido monofosfato. Posteriormente, se transforma en el metabolito activo, difosfato de tenofovir, a través de dos reacciones de fosforilación, en células T tanto activadas como en reposo, por enzimas celulares expresadas de forma constitutiva. El difosfato de tenofovir inhibe las polimerasas al competir con el sustrato natural desoxirribonucleótido por el sitio de unión, y se incorpora al ADN provocando la terminación de la cadena.

Después de la administración oral el tenofovir se distribuye a la mayoría de los tejidos, alcanzándose las concentraciones más altas en el riñón, el hígado y el intestino. Es excretado principalmente por el riñón, tanto por filtración como por un sistema de transporte tubular activo. Es necesario un ajuste del intervalo de dosis en todos los pacientes con un aclaramiento de creatinina menor a 50 mL/min.

La eficacia a largo plazo del tenofovir ha sido analizada en un estudio retrospectivo de 71 pacientes con resistencia a lamivudina, algunos de ellos coinfectados por el VIH. Tras 76 meses de tratamiento, el 43% de ellos seroconvirtieron a antiHBe y en un 9% se elimino el HBsAg. Todos los pacientes tenían DNA VHB indetectable al final del tratamiento. En ningún caso se observo resistencia al tenofovir y la tolerancia al tratamiento fue excelente.

Además, se han publicados estudios observacionales de casos clínicos que demuestran la eficacia del tenofovir en pacientes con enfermedad hepática descompensada y resistencias a lamivudina. En todos ellos, el tenofovir produce un descenso rápido de los niveles de ADN-VHB y una mejoría de la función hepática.

En la actualidad, existen dos estudios multicéntricos en pacientes con hepatitis crónica B, uno en pacientes HBeAg positivos y otro en pacientes HBeAg negativo que incluyen un amplio número de pacientes y comparan la eficacia del tenofovir frente al adefovir durante 48 semanas. Los resultados preliminares sugieren que tenofovir tiene una eficacia antiviral superior a adefovir en ambos grupos de pacientes20.
Resistencias al tratamiento con análogos nucleósidos/nucleótidos

El mayor inconveniente del tratamiento prolongado con análogos nucleósidos y nucleótidos es la inducción a la aparición de cepas mutantes del VHB que son resistentes a los diferentes tipos de fármacos utilizados21. La selección de estas cepas del VHB con mutaciones asociadas a resistencia a antivirales se acompaña de la reaparición del ADN-VHB y del incremento en los valores de transaminasas. Los porcentajes de resistencias a los distintos fármacos22 se muestran en la

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Las cepas del VHB relacionadas con resistencia a la lamivudina, pueden detectarse a partir del noveno mes de tratamiento, con una incidencia anual de 20% y hasta el 70% de pacientes tratados durante 5 años.

Las resistencias al adefovir son inferiores a las observadas con la lamivudina. Al año de tratamiento es de 0%, incrementándose al 3% a los 2 años y al 29% a los cinco años en pacientes no tratados previamente.

Las resistencias al tratamiento con entecavir son muy bajas. Del 0% al primer y segundo año de tratamiento en pacientes sin tratamiento previo. En pacientes con tratamiento previo y con cepas del VHB resistentes a la lamivudina, las tasas resistencias, son 7% al primer año y 16% al segundo año de tratamiento.

La resistencia al tratamiento con telvibudina es del 5% al primer año y 22% al segundo año en pacientes no tratados previamente. La lamivudina y la telbivudina tienen resistencias cruzadas y por lo tanto no esta indicada su administración en pacientes con resistencias a la lamivudina.
Tratamiento de los pacientes con resistencia a antivirales

La mayor experiencia de tratamiento de pacientes con resistencias a antivirales es a lamivudina. En estos pacientes existen distintos estudios utilizando adefovir. Este último fármaco es activo frente a los hepadnavirus in vitro, incluyendo todas las variantes habituales del VHB resistente a la lamivudina como rtL180M, rtM204I, rtM204V, rtL180M/rtM204V. En un estudio doble ciego y comparativo el tratamiento con 10 mg de adefovir, solo o combinado con lamivudina en 58 pacientes con hepatitis B crónica y resistencia a lamivudina se asoció a un descenso de los valores del ADN-VHB sérico de 4,04 log10 copias/mL y 3,59 log10 copias/mL, respectivamente, a las 48 semanas de tratamiento, mientras que no se observaron en los valores de ADN-VHB en los pacientes que continuaron con lamivudina. Estos resultados han motivado que cada vez se use más el adefovir como tratamiento de primera línea, bien en monoterapia o asociado a lamivudina en pacientes con enfermedad hepática avanzada, debido a su eficacia y a su bajo perfil de resistencias. Sin embargo, algunos pacientes exhiben una lenta respuesta al tratamiento e incluso una ausencia de respuesta, definida por una caída inferior a un log en las concentraciones de ADN-VHB durante los 6 primeros meses de tratamiento. En estos últimos y en aquellos con enfermedad hepática avanzada, el tratamiento combinado con adefovir y lamivudina constituye la mejor alternativa terapéutica. Además existen datos recientes que demuestran que en pacientes resistentes a lamivudina la combinación de lamivudina y adefovir evitan o retrasan la aparición de resistencias a este último fármaco. Estos son más frecuentes en los pacientes con cepas del VHB con resistencias a lamivudina. En pacientes con resistencias al adefovir se ha utilizado lamivudina con éxito, aunque la experiencia es todavía limitada. Algunos casos también han sido rescatados con tenofovir. En relación a las resistencias a entecavir y telbivudina existen pocos casos publicados. Tanto adefovir como tenofovir podrían ser útiles en estos pacientes.
Conclusiones

Existe una amplia gama de opciones terapéuticas para los pacientes con hepatitis crónica B. La elección del fármaco no siempre es fácil y debe ser individualizada en cada caso dependiendo de las características del paciente, del tipo de infección, de la experiencia del médico y de la disponibilidad de los fármacos.

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HepatoInfo – diciembre de 2008 – Leer la nota completa

Comentarios de los lectores sobre el articulo:
  1. Maria Rosa dice:

    Me acaban de recetar Ruvachenina, por una hepatitis B de ahce años , ¡es eficaz?, que efectos secundarios puede tener? por favor contesteme a mi correos ¡gracias¡

  2. Edvin Mazariegos dice:

    Buen día-

    Muy puntual y buena su publicación, me orientó mucho, pero quisiera saber en la etapa aguda, cuando recomiendan usar medicamentos, (lamivudina) o Ribavirina está en desuso??? y si se ayuda colocarse la vacuna de hepatitis B en esta etapa?’
    Gracias….

  3. Edvin Mazariegos dice:

    Cualquier información favor enviarla a mi mail, y gracias nuevamente

  4. francisco javier GUIJARRO dice:

    hola, tengo 50 años, soy vih + , y tuve hepatitis c cronica, ahora me han echo analisis de sangre de anticuerpos hbs hepatitis b y salieron positivo-reactivo
    305 mUI/ML reactivo mayor a 10/mUI/ml es grave.? tengo que hacer una terapia.? muchas gracias, saludos

    • HCV Sin Fronteras dice:

      Hola Francisco, te sugiero que consultes cuanto antes un médico especialista. Si sos de Argentina Te dejo aquí un link donde encontraras centros de salud especializados, donde podrán evaluar que es lo mejor para tu salud, si necesicitas o no tratamiento

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